УЧАСТЬ ГАМК-ЕРГІЧНОЇ СИСТЕМИ У ФОРМУВАННІ ТОЛЕРАНТНОСТІ ДО ДІЇ ТОПІРАМАТУ ТА ЛАМОТРИДЖИНУ
Анотація
Робота присвячена вивченню змін у функціонуванні ГАМК-ергічної системи мозку, які призводять до формування толерантності до дії протисудомних препаратів нового покоління. Експериментальні дослідження проведені на нелінійних білих мишах масою 18-20 г та білих щурах масою 180-200 г. Використані протисудомні препарати в дозах: ламотриджин - 30 мг/кг, топірамат – 300 мг/кг. Препарати вводили внутрішньоочеревинно (в/о) за 1 год до проведення експерименту. Для формування толерантності до дії антиконвульсантів препарати вводили щоденно протягом 14 днів. На тлі сформованої толерантності порівнювали вплив досліджуваних антиконвульсантів на ефекти блокатора синтезу ГАМК – тіосемікарбазиду (20 мг/кг, в/о) та визначали вміст ГАМК в лівій і правій півкулях головного мозку толерантних і нетолерантних до дії антиконвульсантів білих щурів за допомогою тонкошарової хроматографії. Топірамат при введенні білим мишам попереджує розвиток тіосемікарбазидних судом у 100 % випадків, а ламотриджин - у 60 %,. При введенні топірамату толерантним до дії цього антиконвульсанта тваринам його протисудомна активність не проявляється. При введенні ламотриджину тваринам, у яких попередньо була сформована толерантність до вказаного препарата, розвиток тіосемікарбазидних судом спостерігався в 75 % випадків. Досліджувані антиконвульсанти через 1 год після введення достовірно підвищують рівень ГАМК у тканинах головного мозку білих щурів. При цьому, топірамат і ламотриджин виявляють домінантну дію на праву півкулю мозку в плані його впливу на вміст ГАМК. У інтактних тварин (контрольна група) і у толерантних тварин до дії як топірамату, так і ламотриджину рівень ГАМК у тканинах головного мозку суттєво не відрізнявся. Отримані дані свідчать про те, що під впливом антиконвульсантів (топірамат, ламотриджин) змінюються специфічні ефекти селективного антагоніста ГАМК-ергічної системи мозку – тіосемікарбазиду: антагоністична дія протисудомних засобів по відношенню до тіосемікарбазиду нівелюється при формуванні толерантності до досліджуваних антиконвульсантів. Топірамат та ламотриджин активують пул ГАМК, про що свідчить значне підвищення її кількості в тканинах головного мозку. В плані збільшення вмісту ГАМК топірамат та ламотриджин домінантно діють на праву півкулю мозку. Отже, ГАМК-ергічна ланка синаптичної передачі в нейронах центральної нервової системи бере участь у механізмах формування толерантності до дії антиконвульсантів.
Ключові слова: топірамат, ламотриджин, толерантність, фармакорезистентність, ГАМК-ергічна система.
Посилання
Gatsura V.V. Metody pervichnogo farmakologicheskogo issledovaniya biologicheski aktivnykh veshchestv. – M.: Meditsina, 1974. – 142 s.
Hromov L.O., Filonenko M.A., Yevtushenko O.O. [ta in.] Neyrokhimichni misheni farmakolohichnoyi diyi novykh protyepileptychnykh likarsʹkykh zasobiv // Medychna khimiya. — 2005. — T. 7, № 3. — S.114—120.
Karlov V.A. Farmakorezistentnost' i tolerantnost' pri epilepsii. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii. - 2008. - № 10. - S.75-80.
Lapach S.N., Chubenko A.V., Babich P.N. Statisticheskiye metody v mediko-biologicheskikh issledovaniyakh s ispol'zovaniyem Excel. – K.: Morion, 2001. – 314 s.
Naukovo-praktychni rekomendatsii z utrymannia laboratornikh tvarin ta roboty z nymy, Yu.M. Kozhem’iakin, О.S. Khrоmоv, М.А. Fіlоnеnkо [tа іn.], Кyiv. 2002; 155.
Prokhorova М.N. Sovremennyie metodyi biokhimicheskikh issledovaniy (lipidnyiy i energeticheskiy obmen). – L.: Izd-vo Leningradskogo universiteta. 1982; 272.
STATISTICA 6. Statisticheskiy analiz dannyikh. А.А. Khalafian. – М.: Binom-Press. 2007; 512.
Alexopoulos A.V. Pharmacoresistant epilepsy: Definition and explanation, Epileptology. 2013; 1(1): 38-42.
Bethmann K., Fritschy J.M., Brandt C., Loscher W. Antiepileptic drug resistant rats differ from drug responsive rats in GABA A receptor subunit expression in a model of temporal lobe epilepsy, Neurobiol Dis. 2008; 31: 169-187.
Bodalia P.N., Grosso A.M., Sofat R. [et al.]. Comparative efficacy and tolerability of anti-epileptic drugs for refractory focal epilepsy: systematic review and network meta-analysis reveals the need for lon term comparator trials, Br J Clin Pharmacol. 2013; 76(5): 649-667.
European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Council of Europe: Strasbourg. 1986; 53.
Goldberg E. M., Coulter D. A. Mechanisms of epileptogenesis: a convergence on neural circuit dysfunction, Nature Reviews Neurosci. 2013; 14: 337-349.
Macdonald R.L., Meldrum B.S. Principles of antiepileptic drug action. Antiepileptic drugs. Ed. R.H. Levy, R.H.Mattson, B.S.Meldrum. – N.Y.: Raven Press, Ltd. 1995; 61-77.
Mann M.W., Pons G. Drug resistance in partial epilepsy: Epidemiology, mechanisms, pharmacogenetics and therapeutical aspects, Neurochirurgie. 2008; 54: 259-264.
Remy S., Beck H. Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy, Brain. 2006; 129: 18–35.
Schmidt D., Löscher W. Drug resistance in epilepsy: putative neurobiologic and clinical mechanisms, Epilepsia, 2005; 46(6): 858-877.
Shorvon S.D. The treatment of epilepsy, Oxford: Blackwell Publishers. 2009; 966 .
