ЗДАТНІСТЬ СПОЛУКИ, ПОХІДНОГО ІМІДАЗО[1,2-А]АЗЕПІНІЮ, ПІД ШИФРОМ IFT_000281 АКТИВУВАТИ АТФ-ЗАЛЕЖНІ КАЛІЄВІ КАНАЛИ
Анотація
В даній роботі було експериментально перевірена здатність похідного імідазо[1,2-a]азепінію, сполуки під шифром IFT_000281 активувати АТФ-залежні калієві канали. Для підтвердження чи спростування нашого припущення, що досліджувана похідна імідазо[1,2-a]азепінію є активатором КАТФ каналів, було проведено серію експериментів з використанням блокатора КАТФ каналів глібенкламіду. Глібенкламід додавали до перфузуючого розчину у концентрації 1·10-5 моль/л протягом 5 хв перед перфузією ізольованого серця сполукою IFT_000281 у тій самій концентрації. У разі, якщо речовина IFT_000281 активує КАТФ канали кардіоміоцитів, попередня дія глібенкламіду буде нівелювати її ефекти. В результаті досліджень було встановлено, що попередня дія глібенкламіду на ізольовані серця щура нівелює кардіопротекторні ефекти сполуки IFT_000281 у концентрації 1·10-5 моль/л. Так, без попередної обробки глібенкламідом, сполука IFT_000281 викликає збільшення тиску у лівому шлуночку на 43%, швидкості скорочення та розслаблення міокарда – на 75% та 53% відповідно. Швидкість коронарного кровообігу збільшується на 38%, а час до зупинки серця подовжується на 33% порівняно з контрольними значеннями. Після попередньої обробки глібенкламідом, не було зафіксовано статистично значущих змін досліджуваних показників під дією сполуки IFT_000281. Дані показники не відрізнялися від контрольних. Тому, аналізуючи отримані результати та беручи до уваги відомий факт, що глібенкламід є селективним блокатором КАТФ каналів, можна стверджувати, що сполука-лідер IFT_000281 діє на АТФ-залежні К-канали і саме це спричиняє її кардіопротекторні властивості.
Ключові слова: прекондиціювання міокарда, АТФ-залежні К-канали, ізольоване серце, ішемія, похідні імідазо[1,2-a]азепінію.
Посилання
Coetzee W. A. ATP-sensitive potassium channels and myocardial ischemia: why do they open? Cardiovasc Krugs Ther.1992; 6: 201–208.
Gao H. Activation of alpha1B-adrenoceptors alleviates ischemia/reperfusion injury by limitation of mitochondrial Ca2+ overload in cardiomyocytes; H. Gao, L. Chen, H. T. Yang. Cardiovasc. Res. 2007; 75: 584–595.
Herashhenko I. Tokolitychna aktyvnist’ poxidnyx imidazo[1,2-]azepiniy. I. Herashhenko. Farmakolohiya ta likars’ka toksykolohiya. 2012; 31(6): 37-41.
M. Kutovyi. Attenuation of myocardial ischemia-reperfusion injury by imidazo[1,2-a]azepinium derivatives / I. M. Kutovyi. Pharmacology and drug toxicology. 2015; 6 (46): 70-75.
Imani A. Noradrenaline reduces ischemia-induced arrhythmia in anesthetized rats: involvement of alpha1-adrenoreceptors and mitochondrial K ATP channels; A. Imani, M. Faghihi, S. S. Sadr et al. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2008; 19: 309–315.
Kudej R. K. Obligatory role of cardiac nerves and alpha1-adrenergic receptors for the second window of ischemic preconditioning in conscious pigs. R. K. Kudej, Y. T. Shen, A. P. Peppas et al. Circ. Res. 2006; 99: 1270–1276.
Kutovyj Ju. N. Issledovanie sposobnosti proizvodnyh imidazo[1,2-a]azepinija k prekondicionirovaniju miokarda na modeli izolirovannogo serdca krysy. Problemy zdorov'ja i jekologii. 2016; 1(47): 35-40.
Lapach S. N., Chubenko A. V., Babich P. N. Statistika v nauke i biznese.– Kiev: Morion. 2002: 640.
Mojbenko O. O., Dosenko V. Je., Parhomenko O. M. Jendogennye mehanizmy kardioprotekcii kak osnova patogeneticheskoj terapii zabolevanij serdca. K., Naukova dumka. 2008; 520.
Obal D., Dettwiler A. E. Favoccia et alThe influence of mitochondrial KATP-channels in the cardioprotection of preconditioning and postconditioning by sevoflurane in the rat in vivo. Anesth. Analg. 2005; 101: 1252–1260.
Patent na korisnu model' № 73591 «Pohіdnі 1-fenіl-3-aril-3-gіdroksi-2,3,6,7,8,9-geksagіdro-5N-іmіdazo[1,2-A]azepіnіju, shho projavljajut' mіotropnu spazmolіtinu aktivnіst'». Z. № u 2012 04579, vіd 25.09.2012.
Rajesh K. G., Sasaguri S., Suzuki R. et al Ischemic preconditioning prevents reperfusion heart injury in cardiac hypertrophy by activation of mitochondrial KATP channels. Int. J. Cardiol. 2004; 96: 41–49.
Rojas Gomez D. M., Schulte S. J., Mohr F. M. et. al. Alpha-1-adrenoceptor subtype selective regulation of connexin 43 expression in rat cardiomyocytes. Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 2008; 377: 77–85.
Shen Y. L.Y., Chen Y., Wu X.D. et al. Activation of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels delays ischemia-induced cellular uncoupling in rat heart. Acta. Pharmacol. Sin. 2004; (25): 22–28.
Strutins'kij R. B., Mojbenko O.O., Jagupol's'kij L.M. ta іn., Doslіdzhennja kardіoprotektornih efektіv novogo ftorvmіsnogo aktivatora ATF-zalezhnih kalієvih kanalіv. Fіzіologіchnij zhurnal. 2001; 47(2): 16-23.
Tejero-Taldo M. I., Gursoy E., Zhao T.C. et al. Alpha-adrenergic receptor stimulation produces late preconditioning through inducible nitric oxide synthase in mouse heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 2002; 34: 185–195.
Tsukamoto O., Asanuma H., Kim J. et al. A role of opening of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning via activation of protein kinase C in the canine heart. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005; 338: 1460–1466.
Yevropejs"ka konvenciya pro zaxyst xrebetnyx tvaryn, shho vykorystovuyut"sya dlya doslidnyx ta inshyx naukovyx cilej: http: www.zakon.rada.gov.ua/laws/show/994_137.
Zaugg M., Lucchinetti E., Uecker M. et al., Anaesthetics and cardiac preconditioning. Part I.Signalling and cytoprotective mechanisms. Brit. J. Anaesth. 2003; 91: 551–565.
